www.zakazenia.org.pl

  

 
3/2017 

 

 

 

 

 
 

 

 
 
Czy czyta Pan/Pani najnowszy numer Zakae?
Poka wyniki
 

 

suplement jabłkowski  

 

 
2013
2012
2011
2010
2009
2008
2007
2006
2005
2004
2003
2002
 

 

 
 
 
 
3/2011


Nowe strategie leczenia grzybic inwazyjnych u dzieci



New Strategies for invasive fungal infections In children

prof. dr hab. med. Alicja Chybicka

Streszczenie

miertelno spowodowana inwazyjnymi grzybicami na oddziaach onkologii i hematologii dziecicej i przeszczepiania komrek macierzystych nadal jest wysoka, a leczenie nastrcza wiele trudnoci, mimo e stosuje si nowe leki: worikonazol, posakonazol, cancidas, mikafungin.

Summary

Mortality rates associated with documented invasive flingal infections have been high and therapy still remains difficult despite there are a number of new antymycotics: Worikonazole, Posakonazole, Cancidas, Mikafungin.

Sowa kluczowe/Key words

grzybice ➧ dzieci ➧ azole ➧ amphoterycyna ➧ echinokandyny

fungal infections ➧ children ➧ azoles ➧ Amphotericin B ➧ echinocandins

W ostatnich latach stale si zwiksza liczba pacjentw, u ktrych doszo do systemowego zakaenia grzybiczego. Najbardziej s nim zagroone dzieci w immunosupresji, po chemioterapii, radioterapii, rozlegych zabiegach chirurgicznych, po przeszczepach szpiku i narzdw. Mimo osignitego postpu w leczeniu inwazyjnych grzybic u dzieci, zwizanego z pojawieniem si nowych lekw lub zmodyfikowaniem starych preparatw o potencjalnie mniejszej toksycznoci, miertelno w wyniku tego zakaenia siga 50–90% [1].

Zagraajce yciu infekcje grzybicze rozwijaj si u 20–30% chorych z ostr biaaczk (AML – gwnie z ostr biaaczk szpikow), u 10–15% pacjentw z choniakami, u 5% z nowotworami litymi, u 10–28% dzieci po SCT [2].

Czynniki wpywajce na rozwj inwazyjnych zakae grzybiczych

Grzybice czciej wystpuj u dzieci z neutropeni (szczeglnie jeli liczba granulocytw jest mniejsza ni 500 w mm3), z upoledzeniem funkcji granulocytw (chemotaksji, fagocytozy oraz wewntrzkomrkowego zabijania), zaburzeniem odpornoci (humoralnej i komrkowej i niespecyficznych mechanizmw obronnych), u dzieci z trjdronymi cewnikami doylnymi, sztucznymi zastawkami, drenami etc. i tych, u ktrych stosuje si antybiotyki o szerokim spektrum dziaania (szczeglnie wankomycyn i linezolid) oraz leki przeciw beztlenowcom, a take u dzieci niedoywionych i wyniszczonych, ywionych pozajelitowo, zwaszcza lipidami, z niedronoci przewodu pokarmowego lub drg oddechowych, zaburzeniami w odpywie moczu, ostr niewydolnoci nerek, uszkodzeniem skry i luzwek [3]. W populacji dzieci chorych na nowotwory i poddawanych przeszczepom czynnikami ryzyka oprcz powyej wymienionych s rwnie przebyte wczeniej zakaenie grzybicze oraz wystpowanie grzybw w rodowisku pacjenta [4, 5].

Inwazyjne zakaenia grzybicze – przyczyny, patogeneza, diagnostyka, objawy kliniczne

Do najczstszych grzybic inwazyjnych nale kandydozy (80%) i aspergiloza (Aspergillus species: spergillus fumigatus, spergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans, Aspergillus terreus, Aspergillus candidus), a w ostatnich latach take mukormykoza i kryptokokoza.

Kandydozy mog zosta wywoane przez rne szczepy Candida (80%): Candida albi-cans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr. Candida krusei, Candida lipolytica. Candida uskania, Candida parapsilosis, Candida rugosa, Candida tropicalis. W patogenezie kandydozy istotn rol odgrywa zjawisko adherencji komrek grzyba do komrek nabonkowych dziecka. Inwazja grzyba w gb luzwki jest poprzedzona jego intensywnym namnaaniem si. Mannan obecny w cianie drodakw zaburza czynno neutrofilw i dziaa niszczco na rne tkanki dziecka.

Grzybice ukadowe, inwazyjne u chorych z defektem immunologicznym czsto maj charakter rozsiany – zajmuj liczne narzdy – oraz przebiegaj w 10% przypadkw bezgorczkowo a w 10% ze wstrzsem septycznym. Aspergiloza moe przyj nastpujce postacie: pucn (najczstsza), centralnego systemu nerwowego, zatokow, zapalenia koci i szpiku, zapalenia gaki ocznej, zapalenia wsierdzia, ropnia nerki, skrn. Kandydo-zy zazwyczaj dotyczjamy ustnej i przewodu pokarmowego, rzadziej skry i puc oraz orodkowego ukadu nerwowego. Czsto zajmuj luzwki jamy ustnej i garda [6, 7].

Obraz kliniczny inwazyjnych zakae grzybiczych moe przypomina zakaenia bakteryjne i wirusowe, w zwizku z tym zachodzi konieczno wykonania szeregu bada laboratoryjnych, ktre mog by pomocne w rozpoznawaniu zakaenia grzybiczego, a w dalszej kolejnoci - w monitorowaniu terapii przeciw-grzybicznej. Diagnostyka zakae grzyb iczych wycznie na podstawie obrazu klinicznego jest trudna ze wzgldu na nietypowy obraz i rnorodno objaww zakaenia.

Badania laboratoryjne musz by wykonywane tylko w specjalistycznych laboratoriach przez dowiadczonych mikologw. U pacjentw z granulocytopenijest wskazane wykonanie testw na obecno krcych antygenw grzybiczych w surowicy (mannan, galaktomannan, glukan). Dostpne s testy aglutynacji lateksowej: Pastorex candida i Pastorex aspergillus (czuo testw aglu-tynacyjnych 10–20 ng/ml dla Aspergillus i 2,5 ng/ml dla Candida). Due znaczenie diagnostyczne maj: mikrobiologiczna bakterioskopia bezporednia, posiew, FISH (hybrydyzacja in situ z uyciem fluoresceiny), wykrywanie materiau genetycznego (sondy, PCR, real time PCR). Wczesn diagnostyk ukadowych kandydoz moe uatwi oznaczanie poziomu D/L arabinitolu w moczu lub surowicy, enolazy HSP-90. Cenne s badania endoskopowe – bronchoskopia (BAL, wymaz szczoteczkowy). Wykonuje si rwnie badanie histopatologiczne bioptatw z barwieniem na obecno grzybw. Bardzo wan rol odgrywa diagnostyka obrazowa: badania rentgenowskie (RTG), ultrasonograficzne (USG), tomografia komputerowa (TK), rezonans magnetyczny (MRI). Podejrzenie kliniczne grzybicy puc jest wskazaniem do wykonania TK. O fungemii moemy mwi po wykryciu grzyba we krwi dziecka. W kan-didiazie puc w RTG s widoczne zmiany, najczciej rozsiane, obustronne, o charakterze proswkowym, ale te jednostronne jak w klasycznej patowej pneumonii bakteryjnej [8]. W grzybicy wtroby i ledziony badanie USG wykazuje ogniska opisywane jako „bycze oko” lub „tarcza strzelnicza”. W kandidiozie centralnego systemu nerwowego OUN w CT jest widoczny obraz ropni mzgu. W aspergiozie obserwuje si obraz grzybiakw lub zmiany typu „halo sign”.

Leczenie grzybiczych zakae inwazyjnych

W leczeniu zakae inwazyjnych stosuje si leki przeciwgrzybiczfce nalece do nastpujcych czterech grup:

1) antybiotyki przeciwgrzybicze

  • niepolienowe - gryzeofulwina (Gricin, Griseofulvin, Funcin);
  • polienowe, tzw. polieny — amfoterycyna B (Fungizone) oraz jej pochodne [9, 10]: amfoterycyna B w postaci dyspersatu koloidalnego – amphocil; amfoterycyna B w postaci kompleksw lipidowych – abelcet; amfoterycyna B w postaci liposomalnej – ambisome oraz nystatyna (Pimafucin, Pimafucort);

2) azole – pochodne imidazolowe

  • leki azolowe I generacji – chlormidazol (Polfungincid, Myco-Polycid), klotrimazol (Canesten, Clotrimazolum), mikonazol (Dactarin. Dactacort, Mycosolon);
  • leki azolowe II generacji – flukonazol, ketokonazol, worykonazol, rawukonazol, posakonazol;

3) echinokandyny: kaspofungina, mikafungina, anidulafungina (Ecalta);

4) chemioterapeutyki przeciwgrzybicze

  • pochodne fluoropirymidyny – flucytozyna (Ancotil);
  • fiurocytozyna 5-FC.

Terapia przeciwgrzybicza powinna uwzgldnia optymalizacj czasu rozpoczcia leczenia i dawkowania leku, dobr waciwego preparatu – indeks terapeutyczny i spektrum dziaania przeciwgrzybiczego, a take wspczynnik koszt/efektywno. Naley wic przed rozpoczciem leczenia zbada lekowraliwo grzybw. Wynik tego badania powinien by podstaw do wdroenia postpowania terapeutycznego waciwym antymikotykiem. Lekowraliwo oznacza si rwnie w trakcie leczenia celem monitorowania narastania wtrnej opornoci na niektre leki przeciwgrzybicze. U dzieci s stosowane nastpujce rodzaje leczenia przeciwgrzybiczego:

  • profilaktyczne;
  • empiryczne (wystpuj objawy lecz brak potwierdzenia);
  • wyprzedzajce, tj. mocniejsze empiryczne (chory w wywiadzie ma zakaenie grzybicze, zmiana leku lub zwikszenie dawki);
  • celowane [11, 12].

1. Leczenie profilaktyczne

Profilaktyczne stosowanie lekw przeciwgrzybiczych w onkologii i hematologii dziecicej jest kwesti sporn. Dotychczas nie stwierdzono, aby korzyci z takiego postpowania byy wiksze ni jego negatywne konsekwencje. Profilaktyczne leczenie przeciwgrzybicze odpowiedni dawk lekw wpywa na umniejszenie si liczby kolonii grzybw, lecz nie zawsze prowadzi to do obnienia si zapadalnoci na zakaenia grzybicze. Mona te zaobserwowa zmian flory grzybiczej, np. maleje udzia Candida albicans, wzrasta natomiast grzybw opornych na podawane leki np. Aspergillus. Profilaktyka powinna by stosowana w cile okrelonych przypadkach, gwnie u pacjentw z grupy najwyszego ryzyka. Niestety, czasem dziaaniami profilaktycznymi s rwnie obejmowani pacjenci niezaliczani do tej grupy. Nieprawidowe jest take podawanie lekw azolowych w maych dawkach. Okazao si, e flukonazol stosowany w profilaktyce „oprowadzi do wyodrbnienia si szczepw Candida crusei i Candida glabrata, ktre stay si oporne na ten lek [13]. Ponadto flukonazol nit dziaa na Aspergillus i Mucormycosis.

Grupa wysokiego ryzyka obejmuje dzieci chore po alogenicznym przeszczepieniu szpiku, przeszczepach narzdw, np. wtroby i nerek, ze wznow choroby nowotworowej, np. biaaczki, poddawanych leczeniu ratujcemu, w okresie indukcji remisji w ostrej biaaczce szpikowej lub biaaczkach opornych na leczenie, gdy znacznie si przedua okres neutropenii. Stosowane leki to: itraconazol, flukonazol, amfoterycyna B. W celu zapobieenia inwayjnej aspergilozie u chorych z grupy najwyszego ryzyka stosuje si amfo B w dawce 0,6–1 mg/kg/dob, ambisome 2 mg/kg/dob lub itraconazol 400 mg/dob, a w ostatnich latach w niektrych orodkach wprowadzono te kaspofungin, worikonazol i posakonazol [14].

Po zakoczeniu antybiotykoterapi i u dzieci ze schorzeniami ukadu krwiotwrczego profilaktycznie stosuje si leki przeciwgrzybicze niewchaniajce si z przewodu pokarmowego (np. nystatyn). Reasumujc to, o czym bya mowa powyej, naley stwierdzi, e profilaktyka przeciwgrzybicza jest poyteczna, lecz wymaga indywidualnego, bardzo rozsdnego stosowania.

2. Leczenie empiryczne

Leczenie empiryczne dotyczy najczciej dzieci, u ktrych moliwe jest zakaenie grzybicze, tj.: w neutropenii, gorczkujcych przez co najmniej 72 godziny, mimo stosowania antybiotykw o szerokim spektrum dziaania, z wysokim i narastajcym CRP, ale przy ujemnych posiewach krwi i pynw ustrojowych (FUO). Ze wzgldu na due trudnoci w identyfikacji grzybw powszechnie stosuje si konwencjonaln amfoterycyn B (Fungison) w dawce 0,5–1,5 mg/kg na dob w czwartej dobie FUO. Lek ten mimo duej toksycznoci jest podstawowym antybiotykiem przeciwgrzybiczym, poniewa oddziauje na wikszo grzybwrJeli dziecko ma uszkodzone nerki, zaleca si nowe, mniej toksyczne postacie amfo B: koloidalne lub zawiesin (liposomaln – ambisome, koloidaln – amphocil, kompleks lipidowy – abelcet). Poza leczeniem oglnym niezmiernie istotne jest leczenie miejscowe z zastosowaniem rodkw odkaajcych (chlorhexydyna, betaisodone) do pukania jamy ustnej oraz mykostatykw niewchaniajcych si z przewodu pokarmowego [15].

3. Leczenie wyprzedzajce

Takie leczenie stosuje si, kiedy zakaenie jest bardzo prawdopodobne, czyli w sytuacji opisanej powyej (jak w leczeniu empirycznym), i dodatkowo przy dodatnich wynikach badania na obecno antygenw grzybiczych (test Platelia lub Pastorem). Chorym s podawane leki wymienione wyej. W porwnaniu z leczeniem empirycznym terapia wyprzedzajca, oparta na objawach klinicznych i GM Ag, nie zmniejszya cakowitego przeycia.

Wiksza czsto rozpoznawania IFI w grupie leczonej wyprzedzajco ni w grupie leczonej empirycznie nie wpyna na podwyszenie miertelnoci zwizanej z zakaeniem grzybiczym [10].

Leczenie zakae udokumentowanych

1. Leczenie kryptokokozy

Stosuje si amfoterycyn B w dawce 0,5–1,5 mg/kg/dob. U chorych z krypto-kokowym zapaleniem mzgu zalecane jest skojarzone leczenie amfoterycyna B w dawce 0,5–1,5 mg/dob i flucytozyn (5-FC) 150 mg/kg/dob, w terapii alternatywnej stosowany jest flukonazol w dawce 3-6 mg/kg/ dob od omiu do 10 tygodni.

Z wprowadzonych ostatnio lekw przeciwgrzybiczych na uwag zasuguj nowe azole, tj. worikonazol i posakonazol, echinokandyny, caspofungina (Caspofungin, CAS) [5] oraz mikafungina (Micafungin, FK463) [17]. Dostpne publikacje potwierdzaj skuteczno leczenia worykonazolem, jeli flukonazol nie wywoa efektu klinicznego.

2. Leczenie kandydozy sytemowej

Po stwierdzeniu kandydozy naley bezwzgldnie usun z ciaa chorego cewniki centralne. Wybr terapii zaley od wyniku posiewu krwi. Jeli badanie na obecno grzybw z rodzaju Candida dao wynik dodatni, lekarz klinicysta w zalenoci od tego, ktry z trzech gwnych gatunkw o rnych profilach wraliwoci na leki – C. albicans, C. krusei czy C. glabrata – zosta wykryty, moe w leczeniu pierwszego rzutu zastosowa: flukonazol, am-foterycyn B (AmB) w postaci deoksycholanu, kaspofiingin i worykonazol. Skuteczno tych lekw wykazano w dobrze opracowanych, randomizowanych badaniach z udziaem chorych bez neutropenii, natomiast mniej jest danych dotyczcych leczenia pacjentw z neutropeni. W Ameryce Pnocnej i Europie obserwuje si wzrost zakae grzybiczych wywoanych przez C. glabrata i C. krusei, gatunki charakteryzujce si zmniejszon wraliwoci na azole. Stwierdzono, e przyczyn byo czste stosowanie azoli, jednak opinia ta jest kontrowersyjna.

C. glabrata – najczciej wystpujcy gatunek non-albicans – jest podatny na AmB, worykonazol i echinokandyny, natomiast wykazuje naturaln oporno na flukonazol i itrakonazol. W duym, randomizowanym badaniu klinicznym, prowadzonym metod podwjnie lepej prby, porwnywano zastosowanie mi-kafunginy i liposomalnej AmB w leczeniu inwazyjnej kandydozy. Odsetki zdarze zakoczonych powodzeniem w obu grupach leczenia byy podobne: odpowiednio 89,6% (n = 202) i 89,5% (n = 190); odsetki odpowiedzi dla zakae gatunkami C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicals i C. glabrata byy zblione [18]. Lekowraliwo oznacza si rwnie w trakcie leczenia celem monitorowania narastania wtrnej opornoci na niektre leki przeciwgrzybicze. W zakaeniach luzwkowych stosowane s flukonazol (800 mg dawka nasycajca, a nastpnie 400 mg na dob przez dwa tygodnie), ketokonazol i nystatyna. U dzieci w okresie neutropenii lekiem z wyboru w terapii kandydemii jest stanowica zoty standard amfoterycyna B (Fungizon) w dawce 0,6–1 mg/kg/dob lub itraconazol 400 mg/dob [19]. W czasie stosowania klasycznej amfo B naley monitorowa funkcj nerek i jeli dojdzie do jej upoledzenia, powinno si podawa amfote-rycyn w nowych postaciach: koloidalnej (amphocil – sl sodowa siarczanu cholesterylu 2–6 mg/kg/dob), liposomalnej (ambisome 1–3 mg/kg/dob) lub w lipidowej zawiesinie (abelcet 5 mg/kg/dob) [20]. U chorych z zapaleniem mzgu zalecane jest skojarzone leczenie amfoterycyn B w dawce 0,5–1,5 mg/dob i flucytozyn (5-FC) (150 mg/kg/dob); w terapii alternatywnej stosowany jest flukonazol w dawce 3–6 mg /kg/dob przez 8–10 tygodni. Cikie rozsiane postacie kandydozy wymagaj leczenia nawet do szeciu miesicy. Wykazano, e Voriconazol ma lepsz skuteczno w stosunku do C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis i C. krusei ni flukonazol czy itrakonazol.

Posakonazol – lipofilny triazol strukturalnie podobny do itrakonazolu, ma szerokie spektrum dziaania przeciwgrzybiczego, obejmujcego drodaki. U pacjentw z cik postaci zakaenia stosuje si dawki od 800 do 1600 mg/dob, ktre s dobrze tolerowane. Absorpcja leku ronie, gdy jest przyjmowany wraz z posikiem. Wad posakonazolu jest brak formy parenteralnej.

Kaspofungina to pierwszy leki nowej klasy – inhibitorw syntezy glikanu zwanych rwnie echinokandynami. Inhibitory syntezy glikanu majunikatowy mechanizm dziaania, zapewniajcy skuteczno i bezpieczestwo. Beta (l,3)-D-glikan jest podstaw spjnoci ciany komrkowej Candida spp.; kaspofun-gina wybirczo hamuje syntez beta (l-3)-D-glikanu, naruszajc w ten sposb integralno ciany komrkowej. W rezultacie ciana komrkowa staje si przepuszczalna i pod nieobecno czynnikw osmotycznych dochodzi do lizy komrki [21].

3. Leczenie systemowej aspergilozy

Strategie leczenia systemowej aspergilozy stale ulegaj zmianie. Coraz wikszy nacisk kadzie si na wcpsne i dostosowane leczenie przeciwgrzybiczae, umoliwiajce uzyskanie lepszych wynikw terapeutycznych. Wiele wtpliwoci budzi skuteczno profilaktyki i terapii empirycznej. Konieczne jest eliminowanie niepotrzebnego stosowania lekw przeciwgrzybiczych, gdy ogranicza to rozwj opornoci oraz zmniejsza toksyczno i koszty. Leczenie zgodne ze strategiwyprzedzajcjest uznawane za postpowanie bardziej celowe.

W systemowej aspergilozie terapi naley rozpocz od konwencjonalnej amfo B, a w przypadku wystpienia nefrotoksycznoci zastosowa form liposomaln, koloidow lub zawiesin. Wykazano du skuteczno can-cidasu, worikonazolu i posakonazolu. Jeli stwierdzi si w pucach cienie krge grzybicze, czyli grzybniaki, trzeba je usun chirurgicznie. U chorych z zajciem CNS naley stosowa doylnie due dawki amfoterycyny B lub azoli. Wskazane jest rwnoczesne podawanie amfo B dokanaowo dwa lub trzy razy w tygodniu, jednak moe to wywoa niepodane objawy, takie jak bl gowy, parestezje, zapalenie nerww i zaburzenia widzenia. Objawy te mona zmniejszy, podajc rwnoczenie hydrocortison dokanaowo. Echinokandyny sabo penetruj do CNS. Voriconazol stosowany jest w leczeniu cikich zakae grzybiczych wywoanych przez scedosporium i fusarium [22, 23].

Wnioski

Mimo duego postpu w leczeniu grzybicy nadal istnieje zapotrzebowanie na leki o wikszej sile dziaania i mniejszej toksycznoci. Zastosowanie takich preparatw miaoby wielkie znaczenie w zwalczaniu grzybic u pacjentw z obnion odpornoci, zwaszcza u chorych na nowotwory. Gwnym problemem pozostaje wzmocnienie absorpcji itra-konazolu oraz ketokonazolu u chorych na nowotwory.

Jest rzecz bezdyskusyjn e osignity w cigu ostatnich 20 lat duy postp w leczeniu chorb nowotworowych u dzieci, o czym wiadczy znaczny odsetek trwaych wylecze (80%), mona by zwikszy, gdyby udao si ograniczy liczb zakae grzybiczych

Pimiennictwo:

1. Guven G. S , Uzun O., Cakir B.: Infectious complications in patients with hematological malig-nancies consulted by the infectious diseases team: a retrospective cohort study (1997–2001). Support Care Cancer 2006, 14, 52–5.

2. Hatborn J. W., Pizzo P. A.: Infectious complications in the pediatrie cancer patient, [w:] (red) Pizzo P. A., Poplack D. G., Principles and practice of pediatrie oncology, J. B. Lippincott 2005, London, 341–2.

3. GarczewskaB.: Szpitalne zakaenia grzybicze, [w:] Dieranowska D., Postacie kliniczne zakae szpitalnych, alfa medica Press 2007, 299–326.

4. Juraszewska E., Eliasiska A.: Zapobieganie i leczenie zakae. Wybrane zagadnienia z pediatrii (red. Pietrzyk J.), Wydawnictwo Uniwersytetu Jagielloskiego 2005, 275–8.

5. Segel G. B, Halterman M. D.: Neutropenia in pediatrie practice 2008. Pediatrics in Review 2008, 29, 1, 23.

6. Tsiodras S., Zafiropoulou R., Giotakis J., In-brios G. i wsp.: Deep sinus aspergillosis in a liver transplant recipient successfiilly treated with a com-bination of caspofungin and voriconazole, Transp Infee Dis 2004. 6, 37–40.

7. Alcazar-Fuoli L., Mellado E., Alastruey Pzguierdo A. i wsp.: Aspergillus section fumiganty: anti-fungal susceptibility patterns and sequence based ???fication. Antimicrobial Agents and Chemothera-py2008, 1244–51.

8. Bow E. J., Laverdiere M., Lussier N. i wsp.: Antifungal prophylaxis for severely neutropenic che-motherapy recipients. A meta-analysis ofrandomized-controlled clinical trials, Cancer 2002, 15, 94 12, 3230–46.

9. Dieranowska D.: Lekiprzeciwgrzybicze w leczeniu zakae szpitalnych, [w:J Leczenie zakae szpitalnych, red. Dzieranowska D., alfa medica Press 2007, 145–7.

10. IrgaN., Kosiak W., Balcerska A.: Dwa incydenty inwazyjnej grzybicy u 15-letniego chopca leczonego z powodu ostrej biaaczki bifenotypowej z obecnoci chromosomu Filadelfia, Zakaenia 2009, 1, 44–50.

11. Jorgensen K. I, Gotzsche P.C., Johannes H. K.: Ibriconazole versus amphotericin B in cancer patients with neutropenia, The Cochrane database of System-atic reviews 2006, 1, art. nr CD0047,07 pub. 2 DOI: 10.1002/14661858.CD004707. pub. 2

12. Chou L. S., Lewiss R. E., Ippoliti C. Champlin R. E. Kontoyiannis D. P: Caspofungin as primary antifungal prophylaxis in stem celi transplant recipients, Pharmacotherapy 2007, 27, 12, 1644-50.

13. Cesaro S.. Giacchino M., Locatelli E, Spiller M.L., Buldini B., Castellini C, Caselli D., Tucci F. i wsp.: Safety and fficaay of caspofungin-based combina-tion therapyfot treatment ofproven orprobable apergillosis in pediatrie hematological patients, BMC Infectious Disease 2007, 7, 28.

14. Herbrecht R., Fluckiger U., Gachot B., Ribaud Thiebaut A., Cordonnier C: Leczenie inwazyjnych zakae grzybiczych z rodzaju Candida i Aspergillus u dorosych pacjentw hematologicznych, ECJ Supplements 2007, 5, 49–50.

15. Cesaro S, Giacchino M, Locatelli E, Spiller M., Buldini B., Castellini C, Caselli D, Tucci F et all, Safety and efificacxy of caspofungin – based combina-tion therapy fot treatment of proven or probable apergillosis in pediatrie hematological patients. BMC Infectious Disease, 2007, 7, 28.

16. Capalletty D., Eisenstein-McKitric: The echinocandins, Pharmacoterapy 2007, 27 (3). 369–88.

17. DiNubile M., Hille D., Sabie C., Kartonis N.: lnvasive candidiasis in cancer patients: obsemations from a randomized clinical trial. J of Infection 2005, 50, 443–9.

18. Pasqualotlo A., Denning D. W.: New emerg-ing treatments for fungal infections, J Antimicrob Chemother 2008, 61 suppl. 19–30.

19. Trifilio S.,Verma A., Mehta J.: Infections post transplant Antimicrobial prophylaxis in hematopoietic stem celi transplant recipients: heterogeneity of current clinical practice, Bone Marrow Transplantation 2004, 33, 735–9.

20. Walsh T. J., Teppler H., Donowitz G. R., Maertens J. A., Baden L. R., Dmoszyska A., Cornely O. A. i wsp.: Caspofungin versus Liposomal Amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with persistent fever and neutropenia, N Engl J Med 2004, 351, 14, 1391–402.

21. Castagnola E., Machetti M., Cappelli B., Molinari A. C., Morreale G., Dodero P., Toma R., Farraci M.: Caspofungin associated with liposomal amphotericin B or wriconazole for treatment refractory fungal pneumonia in children with acute leukaemia or undergoing allogeneic bon marrow transplant, Clin Microbiol Infect 2004, 10, 255–7.

22. Benjamin D. K., Jr Driscoll T., Seibel N. L., Gonzales C. E., Roden M. M., Kilara R., Clark K., Dowell J. A., Schranz J., Walsh T. J.: Safety andpharmacokinetics ofintravenous anidulafungin in children with neutropenia at high riskfor iiwasive fungal infections, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2006, 632–8.

23. Reboli A. C., Rotstein C., Papas P. G. i wsp. Anidulafungin Study Group: Anidulafungin versus fluconazole for invasive candidiasis, New Engl J Med 2007, 356 (24), 2472–82.