www.zakazenia.org.pl

  

 
4/2014 

 

 

 

 

 
 

 

 
 
 
Czy czyta Pan/Pani najnowszy numer Zakae?
Poka wyniki
 

 

suplement jabłkowski  

 

 
2013
2012
2011
2010
2009
2008
2007
2006
2005
2004
2003
2002
 

 

 
 
 
 
6/2009


FibroTest w monitorowaniu przewlekych wirusowych zapale wtroby



FibroTest in management of chronic viral hepatitis

dr Magdalena Rogalska-Poska

prof. dr hab. Robert Flisiak

Streszczenie

Z uwagi na ograniczenia w interpretacji oraz ryzyko wystpienia powika uwaa si biopsj wtroby za niedoskonay zoty standard okrelania stopnia wknienia i nasilenia aktywnoci zapalnej w przewlekych chorobach wtroby. Metod alternatywn w ocenie wknienia wtroby moe by FibroTest, bdcy nieinwazyjnym badaniem opartym na piciu wskanikach biochemicznych: α2-makroglobulinie, apolipoproteinie A1, haptoglobinie, gamma-glutamylo-transpeptydazie oraz cakowitym steniu bilirubiny. U pacjentw z przewlekymi chorobami wtroby, w tym wirusowym zapaleniem wtroby typu B lub C, FibroTest wykazuje warto prognostyczn przynajmniej tak sam jak biopsja wtroby, co umoliwia monitorowanie odpowiedzi na leczenie przeciwwirusowe.

Summary

Because of evaluation limitations and risks of complications liver biopsy is recognized as „imperfect gold standard” in evaluation of liver fibrosis and inflammatory activity of chronic liver diseases. An alternative for evaluation of liver fibrosis with biopsy can be FibroTest, which is a non-invasive analysis which is calculated from measurement of five biochemical indices: α2-macroglobulin, apolipoprotein A1, haptoglobin, gamma-glutamyl-transpeptidase and bilirubin. In patients with chronic liver diseases, including viral hepatitis B and C, FibroTest demonstrated prognostic value at least similar to liver biopsy and enable management of treatment.

Sowa kluczowe/Key words

FibroTest, wknienie wtroby, biopsja wtroby, metody nieinwazyjne

FibroTest, liver fibrosis, liver biopsy, non-invasive methods

Biopsja wtroby (BW) jest uwaana za zoty standard w okrelaniu zmian histologicznych w wtrobie, powstaych w przebiegu m.in. przewlekych wirusowych zapale wtroby (WZW) typu B i C. Jednak jest to procedura inwazyjna zwizana z ryzykiem wystpienia powika u 0,3–0,6% pacjentw,anawet mierci w 0,05% przypadkw. Ponadto na okrelenie stopnia wknienia wbioptacie wtroby ma wpyw zrnicowany rozkad stref wknienia w narzdzie oraz rozbienoci w interpretacji obrazw histopatologicznych, sigajce 20% [1]. Na przydatno materiau do bada ma rwnie wpyw wielko oraz fragmentacja otrzymanego bioptatu, ktry nie odzwierciedla stanu zaawansowania wknienia w wtrobie, jeli jego dugo jest mniejsza ni 100 mm [2]. Prawdziwym zotym standardem jest analiza histologiczna caego narzdu, jednak z oczywistych wzgldw niemoliwa do wykonania w rutynowym postpowaniu. Natomiast BW pozostaje w codziennej praktyce lekarskiej niedoskonaym zotym standardem, tote poszukuje si bardziej czuych i swoistych wskanikw wknienia, w tym biochemicznych.

Algorytm pomiarowy FibroTestu (FT) zaproponowany w 2001 roku opiera si na piciu wskanikach biochemicznych: α2-makroglobulinie, apolipoproteinie A1, haptoglobinie, gamma-glutamylo-transpeptydazie (GGT) oraz cakowitym steniu bilirubiny [3]. Moliwe jest rwnie okrelenie zaawansowania procesu zapalnego prowadzcego do martwicy za pomoc ActiTestu (AT), polegajcego na uzupenieniu powyszego algorytmu aktywnoci aminotransferazy alaninowej (ALT). FT-AT umoliwia precyzyjne rozrnienie braku istotnego wknienia (F0/F1 wskali METAVIR) od klinicznie znaczcegowknienia (F2/F3/F4) (tab. 1), a take niewielkiego nasilenia procesu zapalnego (A0–A1) od znacznego (A2–A3) w kilku najczstszych chorobach wtroby (m.in. wprzewlekych zapaleniach wirusowych) zuwzgldnieniem wieku i pci. FT jest najlepiej zbadanym testem nieinwazyjnym, oceniajcym wknienie wtroby. Badania dotyczce FT prowadzono w 33 rnych populacjach, obejmujcych w sumie6549 chorych oraz 925 osb wgrupach kontrolnych.

FT w ocenie wknienia wtroby

Do okrelenia wartoci metod diagnostycznych wykorzystuje si warto AUROC (area under the receiver operating characteristic), ktra umoliwia rwnie ocen czuoci i swoistoci. Warto diagnostyczna FT odnoszona do wynikw BW osiga warto AUROC = 0,84 i nie wykazujernicy istotnej statystycznie wzalenoci od przyczyny choroby wtroby, w tym zalenej od HCV (0,85) lub HBV (0,80) [4]. Klasyfikacja oparta na wartociach FT obejmuje trzy stopnie wknienia: minimalne, rednie oraz zaawansowane.

Ograniczeniem FT jest ryzyko uzyskania wynikw faszywie dodatnich lub ujemnych (tab. 2). Najczstszymi przyczynami s: zesp Gilberta, hemoliza oraz ostre stany zapalne. Wyniki faszywie dodatnie zwizane z zespoem Gilberta stwierdzano w1,36% przypadkw, a zwizane z niskim steniem haptoglobiny u0,51% chorych, przy czym najnisze wartoci haptoglobiny byy prawdopodobnie konsekwencj hemolizy (tab. 2).

FT a biopsja wtroby

W badaniu prospektywnym, oceniajcym stopie wknienia i aktywno zapaln u pacjentw z przewlekym WZW C, analizowano warto biopsji wtroby i biomarkerw oznaczanych tego samego dnia. Znaczn rozbieno wynikw tych dwch bada definiowano jako rnic przynajmniej dwustopniow wskali METAVIR. Na podstawie przeprowadzonych obserwacji ustalono, e jedynie unielicznych chorych (~14%) z przewlekym WZW C uzyskano bioptat wymaganej wielkoci. Przyczyna rozbienoci midzy wynikami bada bya moliwa do ustalenia wponad dwch trzecich przypadkw [2]. Wtabeli3 zostay okrelone podstawowe rnice midzy BW a FT/AT. Naley jednak zauway, e obszerniejsza charakterystyka biopsji podana w tabeli jest wynikiem znacznie wikszego dowiadczenia w stosowaniu tej metody wpraktyce klinicznej.

Liczne badania wykazay podobiestwo wartoci diagnostycznej FT i BW w zakresie ssiadujcych stopni wknienia. Zarwno FT, jak i BW ma mniejsz warto rnicujc ssiadujce stadia ni stadia skrajne [4].

Znaczenie prognostyczne FT wwirusowych zapaleniach wtroby typu C

Gwnym celem badania prospektywnego przeprowadzonego przez Ngo i wsp. [5] byo okrelenie wartoci prognostycznej FT dla zwizanej z zakaeniem HCV picioletniej chorobowoci i miertelnoci oraz porwnanie wynikw ze zmianami histopatologicznymi stwierdzanymi w biopsji wtroby. Drugim celem badania byo ustalenie zwizku zaawansowania zmian okrelonego na podstawie wynikw FT z chorobowoci i miertelnoci. Retrospektywnie porwnano rwnie wyniki FT z innymi biomarkerami aktywnoci choroby wtroby. Badaniem objto 537 pacjentw zprzewlekym zakaeniem HCV, u ktrych wykonano tego samego dnia BW iFT. Do powika zwizanych z chorob wtroby zaliczono: mier spowodowan niewydolnoci narzdu, przeszczepienie wtroby, dekompensacj, krwawienie z ylakw przeyku oraz rozwj raka wtrobowo-komrkowego (HCC – hepatocellular carcinoma). Obserwowana przeywalno bya porwnywana z przeywalnoci dotyczc populacji oglnej, zuwzgldnieniem wieku, pci oraz czasu trwania obserwacji. Wbadaniu tym na podstawie wynikw FT stwierdzono u 157 pacjentw znaczne wknienie wtroby (FT > 0,58), u137 – wknienie orednim nasileniu (0,32–0,58), a u 243 – minimalne wknienie lub jego brak (< 0,32). Na podstawie biopsji ustalono, e czsto wystpowania zaawansowania wknienia F2/F3/F4 wyniosa 45%.Jedynie 26% pacjentw byo leczonych –gwnie interferonem pegylowanym i rybawiryn –przy czym chorzy ze znacznym wknieniem byli poddawani terapii czciej. Trwa odpowied przeciwwirusow (SVR) osigno 50% leczonych osb. Na podstawie picioletniej obserwacji stwierdzono, e przeywalno bez powika zwizanych zHCV signa 93%, natomiast przeywalno uwzgldniajca jedynie zgony z powodu HCV – 98%. Cakowita przeywalno wyniosa 95% i bya nisza ni w grupie kontrolnej. Upacjentw z zaawansowanym wknieniem(FT > 0,59) przeywalno bez powikazwizanych z HCV wyniosa 78,5%, aprzeywalno uwzgldniajca jedynie zgony zpowodu HCV – 92,7%. U pacjentwze rednio zaawansowanym wknieniem (FT = 0,32–0,58) przeywalno bez powika zwizanych z HCV ksztatowaa si na poziomie 98,8%, aprzeywalno bez zgonu zwizanego z HCV – na poziomie 100%. Rwnie w grupie pacjentw z minimalnymi zmianami w wtrobie przeywalno wyniosa 100%. FibroTest wporwnaniu z ocen histopatologiczn wtroby by lepsz metod prognozowania wystpienia powika zwizanych zzakaeniem HCV – AUROC wyniosa 0,96 vs 0,91 (P=0,01) – oraz zgonu zwizanego zzakaeniem HCV – AUROC wyniosa 0,96 vs 0,87 (P= 0,046). Uwzgldniajc odpowied na leczenie oraz znane czynniki wpywajce na przebieg zakaenia (koinfekcja HIV, naduywanie alkoholu), mona stwierdzi, e warto prognostyczna FT bya znamiennie wysza ni BW (P<0,01) oraz innych biomarkerw stosowanych przy okrelaniu aktywnoci chorb wtroby i stopnia jej wydolnoci (tab. 4 i 5). Nawet po wykluczeniu pacjentw ze zdekompensowan marskoci wtroby warto prognostyczna FT bya co najmniej taka sama jak BW.

Na podstawie przeprowadzonego badania uznano, e w przebiegu przewlekego zakaenia WZW C picioletnia warto prognostyczna FT jest co najmniej taka sama jak BW istanowi wartociowy marker nasilenia si wknienia wtroby.

Przeprowadzono rwnie badania majcena celu ocen znaczenia FT w specyficznych populacjach osb zakaonych wirusem HCV [1]. W dwch niezalenych orodkach analizowano dwie grupy pacjentw z koinfekcj HIV, skadajce si z 130 i 274 osb, uktrych oznaczono biochemiczne markery wknienia i wykonano biopsj wtroby. Na podstawie uzyskanych wynikw w powyszej populacji zaleca si wykonywanie FT zamiast BW wdiagnostyce i monitorowaniu zaawansowanego wknienia. U osb z hemofili, u ktrych czsto wystpowania HCV jest najwiksza (70–90%), biopsj wtroby wykonuje si niechtnie ze wzgldu na zaburzenia krzepnicia. Maor i wsp. ocenili stopie wknienia na podstawie FT u132 chorych z hemofili zakaonych HCV iwykazali stopie wknienia F0–F1 u 65% aF2–F4 u 35% pacjentw. Z punktu widzenia klinicznego wynik FT sugerujcy zaawansowane wknienie (F3–F4) uzyskano uwszystkich pacjentw zpodejrzeniem zaawansowanej choroby wtroby, natomiast uwszystkich chorych, u ktrych nie stwierdzono obecnoci HCV-RNA we krwi, uzyskano wynik F0–F1 wskazujcy na minimalne wknienie. Zatem dziki zastosowaniu FT mona unikn BW uwikszoci pacjentw zhemofili.

Kolejn grup chorych s pacjenci z przewlekym stanem zapalnym oraz vasculitis spowodowanym mieszan krioglobulinemi. Utych osb wartoci dwch parametrw (α2-makroglobuliny ihaptoglobiny) z piciu ocenianych w FT mog by zaburzone. Spord 138 pacjentw zakaonych HCV, u ktrych tego samego dnia wykonano BW i FT, 36 (26%) miao ukadowy vasculitis a 37 (27%) wykadniki stanu zapalnego (stenie biaka C-reaktywnego ≥ 10 mg/L, orosomukoidu ≥ 150% ULN, haptoglobiny ≥150% ULN lub fibrynogenu ≥ 4,5 g/L). Warto AUROC dla FT (F2/F3/F4 vs F0/F1) oceniono na 0,83 niezalenie od obecnoci lub braku ukadowego vasculitis (0,81 vs 0,84; P= 0,7). Obecno laboratoryjnych wykadnikw stanu zapalnego wpywaa na podwyszenie wartoci AUROC do 0,91, natomiast przy braku cech zapalnych ksztatowaa si ona napoziomie 0,79, jednak rnica ta nie bya istotna statystycznie (P = 0,2). Podsumowujc, mona stwierdzi, e na wynik pomiaru wskanikw biochemicznych nie wpyn ani stan zapalny, ani ukadowyvasculitis. Stenie α2-makroglobuliny w surowicy nie zmienio si, mimo obecnoci wykadnikw stanu zapalnego,co jest zgodne z wynikami ostatnich bada, wktrych wykazano, e u czowieka α2-makroglobulina nie jest biakiemostrej fazy. Naley jednak pamita, e wostrym stanie zapalnym, np. spowodowanym infekcj bakteryjn, stenie haptoglobiny moe wzrasta iwkonsekwencji zmniejszy wiarygodnoFT.

Poszukujc innych potencjalnych czynnikw wpywajcych na wiarygodno FT, zbadano rwnie 110 pacjentw po transplantacji nerki zakaonych HCV, z ktrych 50 byo dializowanych; stwierdzono, e warto diagnostyczna FT bya u nich podobna jak w innych populacjach pacjentw. Jednak dla ustalenia rekomendacji wtej populacji niezbdne jest rozszerzenie badania na chorych z niewydolnoci nerek.

Analizowano rwnie znaczenie biomarkerw u pacjentw przewlekle zakaonych wirusem HCV, u ktrych utrzymywaa si prawidowa aktywno ALT. W tej grupie chorych najczciej stwierdzano stopie F2, co prowadzio do zafaszowania wynikw. Jednak po odpowiedniej korekcji oznaczenia FT okazay si podobne jak w przypadku pacjentw z podwyszon aktywnoci aminotransferaz i mog by stosowane zamiast BW.

Zbadano rwnie znaczenie FT-AT u pacjentw po transplantacji wtroby z powodu marskoci wtroby na tle przewlekego WZW typu C. Na podstawie uzyskanych wynikw stwierdzono, e brak normalizacji FT-AT po przeszczepieniu wtroby by czynnikiem predykcyjnym wystpienia powika lub nawrotu zakaenia. Na podstawie oceny dynamiki ste biaek krwi wchodzcych w skad FT wykazano, e pozostaway one na staym poziomie przez tydzie po operacji, po czym stopniowo si obniay, aby po miesicu ustpi miejsca biakom produkowanym przez przeszczepiony narzd. Potwierdzono take uyteczno FT-AT w kohorcie 6865 pacjentw wwieku powyej 65 lat z przewlekym WZW C.

W grupie 96 pacjentw z przewlekym WZW C badano znaczenie FT w monitorowaniu stopnia wknienia podczas leczenia interferonem, okrelajc warto wskanikw biochemicznych na pocztku leczenia i na zakoczenie obserwacji. Na podstawie uzyskanych wynikw ustalono, e FT jest nieinwazyjn, alternatywn w stosunku do biopsji wtroby, metod prognozowania odpowiedzi wczesnej (12 tydzie) oraz trwaej (SVR) na leczenie przeciwwirusowe interferonem pegylowanym α-2b i rybawiryn [6].

Znaczenie prognostyczne FT wwirusowych zapaleniach wtroby typu B

Celem badania Ngo i wsp. [7] byo porwnanie wartoci prognostycznej FT-AT z wiremi HBV i biopsj wtroby u chorych z wirusowym zapaleniem wtroby typu B wczasie obserwacji czteroletniej. Dodatkowo porwnano czteroletni warto prognostyczn kombinacji FT-AT i wiremii HBV w celu uaktualnienia definicji okrelenia „nieaktywny nosiciel”. Klasyczna definicja „nieaktywnego nosiciela” u pacjentw z przewlekym WZW typu B opiera si na oznaczeniu aktywnoci ALT, przeciwcia anty-HBe, wiremii oraz wyniku biopsji. Gwnym punktem kocowym omawianego badania by brak powika wtrobowych, tj. zgonu, przeszczepienia wtroby lub jednego z nastpujcych: dekompensacji (wodobrzusze, encefalopatia wtrobowa lub taczka z cakowit bilirubin > 51 µmol/L), krwawienia zylakw lub HCC. Dodatkowymi czynnikami, ktre brano pod uwag byy: wiek, pe, obecno HBeAg, pochodzenie etniczne, ilo spoywanego alkoholu, wspistniejce zakaenie HIV, HDV lub HCV oraz stosowane leczenie. W badaniu wzio udzia 1074 pacjentw, uktrych oznaczono FT-AT i wiremi HBV. Cakowity redni czas obserwacji wynosi 7,7lat, z czego 2,5 roku prospektywnie i 5,2 retrospektywnie. W badaniu wykorzystano definicje robocze prawidowego FT (≤ 0,27) iprawidowego AT (≤ 0,29). Wiremi klasyfikowano w trzystopniowej skali w IU/ml (niska ≤ log–3, porednia = log –3 do log –5 i wysoka ≥ log –5), a rozkad procentowy poszczeglnych przedziaw wynosi odpowiednio 55%, 28% i 17%. Dokadno FT u 97 pacjentw, u ktrych wykonano rwnie biopsj wtroby w diagnozowaniu zaawansowanego wknienia, bya podobna jak we wczeniejszych wynikach iwysza ni w wypadku ALT i wiremii (wszystkie P < 0,0001), ale nie rnia si statystycznie od BW. W czasie czteroletniej obserwacji stwierdzono 50 powika (przeywalno bez powika wynosia 93,4%), a36pacjentw zmaro (przeywalno 95,0%), w tym 27 zgonw byo zwizanych z zakaeniem HBV (przeywalno 96,1%). Warto prognostyczna FT bya wysza ni warto prognostyczna wiremii HBV i aktywnoci ALT, gdy porwnywano je z zastosowaniem krzywych AUROC (w kadym przypadku p<0,0001), krzywych przeycia i modelu Cox uywajcego wielu zmiennych. Spord 336 pacjentw bez wspistniejcego zakaenia HCV, HDV lub HIV, speniajcych warunki klasycznej definicji „nieaktywnych nosicieli” 74 (22%) miao zaawansowane wknienie zgodnie z wynikiem FT, a trzech zmaro lub miao powikania cztery lata pniej. Nowa proponowana definicja „nieaktywnych nosicieli” opiera si na ujemnych wynikach FT-AT (F0 i A0) i wiremii. Taki algorytm ma 100% negatywn warto predykcyjn wprognozowaniu powika wtrobowych izgonu w cigu czterech lat.

Zgodnie z przedstawionymi wynikami cakowita przeywalno pacjentw z nieznacznie zaawansowanym wknieniem na pocztku badania bya zbliona do wykazanej w populacji oglnej. U pacjentw z cikim wknieniem cakowita przeywalno bya o17% nisza ni w grupie kontrolnej. Kombinacja FT z wyjciow wiremi wykazuje najwysz warto prognostyczn w okrelaniu przeywalnoci w zakaeniu HBV bez powika w czteroletnim okresie obserwacyjnym, niezalenie od stosowanego leczenia iczynnikw ryzyka.

Wnioski

FT jest lepszym wskanikiem prognostycznym w czasie wieloletniej obserwacji zakaonych HCV ni biopsja wtroby, klasyfikacja Child-Pugh czy te inne nieinwazyjne wskaniki wknienia, jak APRI i wsk. Fornsa.

U osb zakaonych HBV FibroTest ma warto prognostyczn zblion do biopsji wtroby.

Dziki wielokrotnemu wykonywaniu FT podczas leczenia mona nieinwazyjnie monitorowa dynamik zmian morfologicznych w wtrobie.

FT umoliwia szybkie uzyskanie wynikw obiektywnych, powtarzalnych i poddajcych si analizie statystycznej.

FT jest przydatny w rozrnianiu skrajnych nasile wknienia, ma jednak ograniczone znaczenie w okrelaniu rnic pomidzy ssiadujcymi poziomami nasilenia wknienia.

Warto diagnostyczna FT opiera si na wynikach biopsji wraz z jej ryzykiem bdu.

Stosowanie FT wie si z koniecznoci wykluczenia schorze odpowiedzialnych za wyniki faszywie dodatnie lub ujemne jak rwnie ryzykiem zafaszowania wyniku przy zaburzeniu jednego z ocenianych parametrw.

Pimiennictwo:

1. Halfon P., Munteanu M., Poynard T.: FibroTest-ActiTest as a non-invasive marker of liver fibrosis. Gastroentrol Clin Bio 2008, 32, 22–39.

2. Poynard T., Muntenau M., Morra R. i wsp.: Methodological aspects of the interpretation of non-invasive biomarkers of liver fibrosis: a 2008 update, Gastroentrol Clin Bio 2008, 32, 8–21.

3. Imbert-Bismut F., Ratziu V., Pieroni L. i wsp.: Biochemical markers of liver fibrosis in patients with hepatitis C virus infection: a prospective study. Lancet 2001, 357, 1069–75.

4. Poynard T., Morra R., Ingiliz P. i wsp.: Biomarkers of liver fibrosis, Adv Clin Chem 2008, 46, 131–60.

5. Ngo Y., Munteanu M., Messous D. i wsp.: Aprospective analysis of the prognostic value of biomarkers (FibroTest) in patients with chronic hepatitis C, Clin Chem 2006, 52, 1887–96.

6. Arondel C., Munteanu M., Moussalli J. iwsp.: A prospective assessment of an ‘a la carte’ regimen of PEG-interferon alpha2b and ribavirin combination in patients with chronic hepatitis C using biochemical markers, J Viral Hepat 2006 Mar, 13 (3), 182–9.

7. Ngo Y., Benhamou Y., Thibault V. i wsp.: An accurate definition of the status of inactive hepatitis B virus carrier by a combination of biomarkers (FibroTest-ActiTest) and viral load, PLoS ONE 2008, 3, e2573.